Исследования
Фундаментальные исследования в НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга проводятся согласно основным научным направлениям, утвержденным для института Постановлением Президиума СО РАМН № 93 (протокол № 9 от 13 ноября 2008 г.):
- Создание новых лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения, в том числе на основе геномных, постгеномных технологий и нанотехнологий.
- Изучение закономерностей функционирования стволовых клеток на моделях распространенных заболеваний. Создание новых способов фармакологической регуляции функций стволовых клеток, новых клеточных технологий.
- Изучение механизмов развития дизрегуляторных патологий и разработка методов фармакологической и немедикаментозной их профилактики и терапии.
В соответствии с указанными научными направлениями с 2013 года в рамках Плана фундаментальных научных исследований РАМН выполняется работа по 5 переходящим комплексным фундаментальным темам НИР:
1) «Поиск, создание и изучение механизмов действия иммобилизированных с использованием нанотехнологии препаратов и других средств, обладающих иммунотропной активностью», руководитель проф. Е.Ю. Шерстобоев.
Прогноз развития мировой фармацевтической промышленности указывает на то, что, несомненно, большая часть препаратов на основе сложных белковых молекул (цитокины, другие эндогенные регуляторы функций, ферменты и др.) будет создаваться с использованием усовершенствованных биотехнологий. Предполагается, что существенную роль в повышении эффективности лечения распространенных заболеваний будут играть средства таргетной терапии, производимые на основе моноклональных антител, гормонов, рекомбинантных цитокинов, иммуномодуляторов и др. Последние, в результате расшифровки процессов клеточного и гуморального иммунитета, оказались неотъемлемыми регуляторами иммунного ответа. Поэтому не удивительно, что использование цитокинов в качестве иммунотропных препаратов открывает большие перспективы для клиницистов.
Есть основания считать, что важное место на рынке лекарственных препаратов займут средства, создаваемые с использованием нанотехнологий. Это позволит изменять конфигурацию молекул с целью оптимизации их фармакодинамических и фармакокинетических свойств. В медицинскую практику все шире входят иммобилизированные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем-матрицей с целью его стабилизации или увеличения времени действия. Физический способ связывания рекомбинантных цитокинов с веществом-матрицей позволит защитить белковую молекулу цитокинов от действия протеолитических ферментов и тем самым обеспечит возможность не только парентерального, но и перорального применения с сохраненной фармакологической активностью.
Актуальной проблемой, стоящей перед фармакологами, является отсутствие на сегодняшний день полного представления о работе всех звеньев сигнальных каскадов, а также функционального значения многих регуляторных молекул, участвующих в иммунных реакциях. Это создает трудности при выборе потенциальных мишеней для новых синтетических субстанций. В связи с этим хорошие перспективы имеют препараты, созданные на основе растительного сырья. Анализ механизмов действия некоторых субстанций растительного происхождения показал, что фармакологическая активность природных соединений обусловлена их способностью воздействовать комплексно и изменять активность многих регуляторных белков.
Распространенными в растениях веществами вторичного метаболизма являются фенольные соединения, которые обладают антиоксидантными, антимутагенными, антиканцерогенными, антивоспалительными и антивирусными свойствами, в том числе в отношении вируса простого герпеса, ВИЧ. Важной составной частью высших растений являются полисахариды, которые обладают иммуномодулирующими свойствами благодаря способности изменять функциональные свойства антиген-презентирующих клеток, в том числе и макрофагов. Выявлено стимулирующее влияние растительных полисахаридов на систему комплемента и макрофаги, выражающееся в повышении цитотоксической активности последних, активации фагоцитарной активности, продукции активных форм кислорода, оксида азота и секреции ряда цитокинов. При взаимодействии растительных полисахаридов с паттерн-распознающими структурами макрофагов (TLR4, CR3, скавенжер рецептором, маннозным рецептором и дектином-1) происходит активация сигнальных каскадов. В результате изменяется продукция цитокинов и других медиаторов. Основными молекулами сигнальной трансдукции являются NF-κB, а также ERK1/2, p38 и JNK, которые относятся к MAP киназам. В последнее время применение полисахаридов, выделенных из растений, для лечения иммунологических заболеваний приобретает все большее значение. Показано, что растительные полисахариды обладают противовоспалительными, противомикробными, антигипогликемическими и противоопухолевыми свойствами, а также способностью изменять продукцию различных цитокинов, экспрессию молекул адгезии. Растительные полисахариды могут связываться с макрофагальными рецепторами и, тем самым, стимулировать их про- или противовоспалительные свойства, способствуя развитию Th1 или Th2 типа иммунного ответа.
Изучение механизмов действия природных субстанций in vitro и in vivo позволит не только исследовать иммунотропные свойства ряда полифенольных и полисахаридных соединений, но и обосновать использование этих соединений для коррекции дисбаланса нарушений иммунной системы, в частности Th1/Th2 (аутоиммунные, аллергические заболевания), а также при многочисленных вторичных иммунодефицитах.
Целью исследования является изучение эффективности, безопасности и механизмов действия иммобилизированных с использованием нанотехнологии препаратов, а также биологически активных веществ, обладающих иммунотропной активностью.
К настоящему времени оптимизирована нанотехнология электронно-лучевого синтеза препаратов, иммобилизированных на низкомолекулярном полиэтиленгликоле. Создано несколько пегилированных препаратов на основе рекомбинантного интерферона и олигонуклеотидов.
В ходе работы исследуется фармакологическая активность ряда новых фармакологических средств на основе иммобилизированных на полимерах с помощью электронно-лучевых технологий интерферонов, интерлейкинов, ростовых факторов и олигонуклеотидов. Изучается иммунотропная активность, безопасность и механизмы действия иммобилизированных препаратов. Также исследуется регуляторное действие водорастворимых растительных полисахаридов на Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги у экспериментальных животных с оценкой роли некоторых сигнал-передающих систем в активационном действии исследуемых веществ. Изучаются противоаллергические свойства отдельных фракций полисахаридов. Полученные данные позволят заложить методологическую основу для создания нового оригинального класса лекарственных средств на основе иммобилизированных рекомбинантных цитокинов, полученных с использованием натотехнологических приемов, с пролонгированным сроком действия, низкой токсичностью и улучшенными фармакокинетическими характеристиками.
2) «Создание новых препаратов для профилактики и лечения нарушений кровообращения, обладающих мультимодальной активностью», руководитель проф. М.Б. Плотников.
В России сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующую позицию в качестве причин смертности, составляя более половины от всех смертельных исходов. Кроме того, наблюдается устойчивая тенденция к росту этого показателя. Сердечно-сосудистых заболевания характеризуются сложным комплексом патологических изменений ряда систем организма, приводящим к недостаточности кровообращения, ишемии органов и тканей. Прежде всего, к этим системам относятся сосудистый эндотелий, система реологии крови и система гемостаза, дисфункция которых приводит к расстройству микроциркуляции и состоянию недостаточности кровообращения, возникновения и сохранения ишемических повреждений.
Дисфункция сосудистого эндотелия является одним из основных патофизиологических механизмов сердечно-сосудистых заболеваний, участвуя в развитии атеросклероза, коронарного тромбоза, ремоделировании левого желудочка, прогрессировании сердечной недостаточности. Различные воздействия (курение, гиперлипидемия, повышенное артериальное давление, сахарный диабет и другие факторы риска) приводят к дисфункции эндотелия, причинами которой на молекулярном уровне являются нарушение локальной продукции NO и окислительный стресс, в результате которого избыточная генерация эндотелий-зависимого супероксида инактивирует молекулы NO и способствует повреждению мембран эндотелиоцитов пероксинитритом и гидроксильными радикалами. Исходя из этих представлений, эффективными эндотелийпротекторами могут быть вещества, обладающие, по крайней мере, двумя видами активности: способностью стимулировать NO-синтазу и защищать оксид азота от инактивации активными формами кислорода.
С учетом важного вклада оксидативного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции в качестве эндотелийпротекторных препаратов предлагались антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота, α-токоферол. Однако опыт клинического применения витаминов-антиоксидантов выявил их неспособность проявлять органопротекторное действие. В связи с этим, в Европейских рекомендациях по ведению больных с ишемическими инсультами и транзиторными ишемическими атаками (2008) в качестве средств первичной профилактики не рекомендуется дополнительное применение витаминов с антиоксидантными свойствами.
В то же время наличие в спектре действия лекарственных средств эндотелийпротекторных свойств представляет собой современную тенденцию развития фармакологии сердечно-сосудистых средств. Примером успеха на фармацевтическом рынке может быть небиволол, основным конкурентным преимуществом которого, по сравнению с другими бета-адреноблокаторами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, является способность усиливать продукцию эндотелием оксида азота. Отечественные лекарственные средства с подобным видом фармакологической активности отсутствуют.
Особое внимание при поиске эффективных корректоров нарушений кровоснабжения органов и тканей следует уделять средствам, влияющим на сопутствующие синдромы, ухудшающие состояние кровообращения и микроциркуляцию в органах-мишенях. Поэтому необходим поиск и углубленное исследование механизмов формирования сопутствующих заболеваниям сердечно-сосудистой системы синдромам: синдрому повышенной вязкости крови и гиперкоагуляционному синдрому. Повышение вязкости крови приводит к обострению течения основного патологического процесса, в первую очередь ведет к расстройству микроциркуляции, что и является одним из важных, определяющих факторов при нарушениях кровообращения. С другой стороны, расстройства гемостаза, в частности тромбофилические состояния, сопровождают многие сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания и являются риск-фактором тромботических осложнений. По мнению многих авторов, эффективная профилактика и терапия этих заболеваний, а также профилактика их осложнений должна комплексно воздействовать на реологические свойства крови и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Следовательно, практическая значимость создания препаратов, эффективных для лечения нарушений органного кровообращения, обладающих эндотелийпротекторными, гемореологическими и антитромботическими свойствами, не вызывает сомнения. Более того, использование лекарственных препаратов, избирательно воздействующих на отдельные показатели реологии крови и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, может быть «инструментом» исследования и позволит вскрыть механизмы взаимосвязи расстройств микроциркуляции с нарушением клеточных показателей реологии и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
По мнению ведущего специалиста в области клинической фармакологии, профессора М. Фишера, необходима разработка препаратов с множественным воздействием на различные звенья ишемического каскада, поскольку это более вероятно приведет к положительному результату.
В связи с этим разработка нового лекарственного средства, обладающего мультимодальным эффектами, находится в русле современного направления поиска эффективных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Цель исследования. Изучение новых мультитаргетных препаратов для профилактики и лечения нарушений органного (мозгового, коронарного, периферического) кровообращения, обладающих гемореологическим и эндотелийпротекторным действием и влияющих на микроциркуляцию.
К настоящему времени разработаны модели нарушений органного (мозгового, коронарного) кровообращения. Доказана перспективность дальнейшего поиска эффективных корректоров нарушений органного кровообращения среди соединений, обладающих гемореологической активностью.
Проводятся фундаментальные исследования взаимосвязи нарушений реологических свойств крови, гемостаза, микроциркуляции и дисфункции эндотелия при различных формах нарушений органного кровообращения. Выполняется скрининг ряда соединений синтетического и природного происхождения с целью поиска перспективных корректоров нарушений гемореологических свойств крови и микроциркуляции. Проводятся углубленные сравнительные исследования эффективности наиболее активных соединений на моделях сердечно-сосудистой патологии, воспроизводящих недостаточность органного кровообращения, микроциркуляции, расстройства реологии крови и гемостаза.
Предложенные новые методы и применение новых лекарственных препаратов повысят эффективность лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний.
3) «Разработка фармакологических препаратов на основе природных ресурсов Сибири и Дальнего Востока и изучение механизмов их действия», руководитель проф. Е.П. Зуева.
В общей структуре заболеваемости онкологическая патология занимает второе место, при этом тенденция к ее росту сохраняется во всем мире. Внедрение новых схем медикаментозной терапии позволяет значительно повысить выживаемость пациентов, увеличить продолжительность их жизни. Однако токсическое влияние на активно пролиферирующие клетки, обусловливающее малый терапевтический интервал цитостатиков, существенно ограничивает их применение, снижая эффективность лечения. В связи с этим остается актуальной проблема повышения эффективности антибластомной терапии и уменьшения ее побочных проявлений, разработки патогенетически обоснованных методов коррекции нарушений гомеостаза, обусловленных развитием опухолевого процесса и/или проводимым цитостатическим лечением. Перспективным направлением поиска новых средств для использования в онкологии является изыскание модификаторов биологических реакций. Природное сырье, содержащее богатейший набор биологически активных веществ с широким спектром фармакологической активности, является неисчерпаемым источником для пополнения группы модификаторов биологических реакций. По современным представлениям основными действующими веществами препаратов природного происхождения являются флавоноиды, алкалоиды, гликозиды и т.д. Менее изучены в этом плане полисахариды, хотя была показана высокая противоопухолевая активность этих веществ. Известно, что биологически активным соединениям этого класса свойственен широкий спектр активностей (сорбция радионуклидов, тяжелых металлов, нормализация липидного обмена, иммуннотропное действие, противоопухолевая активность и др.). Это объясняет высокий интерес к данной группе веществ в качестве источников для создания препаратов, повышающих эффективность лечения онкологических больных.
Особо актуальна в настоящее время профилактика рака и эффективная терапия предраковой патологии – язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического атрофического гастрита, хронических язв. Этими заболеваниями в России страдают около 10% населения. Более миллиона пациентов находятся на диспансерном учете, каждый второй проходит стационарное лечение. У 15-25% больных существует проблема резистентности гастродуоденальных язв к современному терапевтическому воздействию, у 30% пациентов прием традиционных препаратов сопровождается проявлением побочного действия. Существенную роль в лечении этой патологии могут сыграть растительные средства, однако в официнальной медицине набор препаратов природного происхождения, эффективность которых подтверждена в эксперименте и клинике, ограничен.
Таким образом, очевидна необходимость создания препаратов с широким спектром действия, которое направлено как на регенерацию язвенного дефекта, так и нормализацию секреторной и моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта, повышение защитных свойств слизи и, кроме того, не обладающих побочными эффектами, не вызывающих привыкания и экономически доступных для большинства пациентов. Создание новых растительных препаратов, сочетающих противовоспалительную активность с анальгетическим, ранозаживляющими, бактерицидным действием, обладающих малой токсичностью и возможностью длительного использования без опасности развития побочных явлений и отрицательных последствий, позволит применять их не только для лечения, но и профилактики широкого круга заболеваний, в основе которых лежит воспалительный процесс.
Наиболее широко распространенными психическими заболеваниями являются тревожные и депрессивные расстройства. Частое сочетание тревожных расстройств с депрессивными делает актуальной задачей психофармакологии поиск не только эффективных препаратов для лечения тревожных расстройств или депрессии, но и препаратов, сочетающих эффективность в лечении коморбидных тревожных и депрессивных расстройств, а также высокую безопасность. Важной задачей является также разработка препаратов, способных улучшать общее психическое состояние больного, уменьшать тревогу без негативного влияния на психомоторные и когнитивные функции. Такими препаратами являются в первую очередь лекарственные средства растительного происхождения, преимущество которых заключается в низком уровне побочного действия, возможности длительного и безопасного применения. Для терапии тревожно-депрессивных расстройств фитопрепаратами важным качеством является наличие мягкого анксиолитического эффекта.
В последние десятилетия в связи с резко возросшей частотой случаев возрастной деменции, на одно из первых мест в фармакотерапии вышли препараты, способные оказывать положительное влияние на процессы обучения и памяти. В этой сфере значительная роль также может принадлежать растительным средствам.
Изучение фармакологической активности широко применяемых в медицине средств природного происхождения в настоящее время немыслимо без детального фитохимического исследования, выделения биологически активных веществ, их сравнительной фармакологической оценки, установления механизмов действия на основе постгеномных технологий исследования. Использование геномных технологий позволяет получить сырьё с преимущественным или практически исключительным содержанием наиболее активного вещества растения, что исключает дорогостоящую и технологически сложную процедуру очистки.
Настоящая научно-исследовательская работа направлена на создание новых высокоэффективных препаратов на основе соединений природного, в частности, растительного происхождения для использования в терапии социально-значимых заболеваний – онкологической патологии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваний, патологий раневого процесса, нейродегенеративных, тревожных и депрессивных расстройств. Эксперименты выполняются в соответствии с: правилами лабораторной практики (GLP), приказом МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики», Федеральным законом «О лекарственных средствах» (статья 36), «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [Москва, 2013].
Цель исследования. Поиск, создание и изучение препаратов природного происхождения для повышения эффективности химиотерапии злокачественных опухолей и снижения ее токсичности, разработка новых лекарственных средств на основе биологически активных соединений из растений Сибири и Дальнего Востока для использования в терапии язвенной патологии и других кислотозависимых заболеваний, обладающих противовоспалительной, анальгетической, ранозаживляющей, антигипоксической, анксиолитической антидепрессантной, психостимулирующей и ноотропной активностью.
К настоящему времени экспериментально установлено, что препараты на основе биологически активных веществ (алкалоидов, флавоноидов), выделяемых из некоторых растений Сибири и Дальнего Востока, обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью, не уступая по эффективности индометацину, оказывают жаропонижающее, антимикробное действие, стимулируют процессы регенерации.
В работе изучаются противоопухолевые, антиметастатические и противоязвенные свойства ряда новых комплексных фитопрепаратов и соединений на их основе. Получены новые данные о механизмах противоязвенного действия и повышения эффективности терапии перевиваемых опухолей выделенных биологически активных веществ и комплексных средств природного происхождения, в том числе, из растений Сибирского и Дальневосточного регионов.
Проводится сравнительная оценка влияния на развитие опухолей и эффективность цитостатической терапии модифицированных форм некрахмальных полисахаридов с различной молекулярной массой, которая позволит выбрать наиболее перспективные объекты для использования в комплексной терапии перевиваемых опухолей и для снижения токсических эффектов цитостатиков.
Выполняется изучение специфической активности противоязвенного препарата на основе полисахарида, сочетающего антиульцерогенную активность с успокаивающими, противовоспалительными, бактерицидными, обволакивающими свойствами.
Ежегодно в России выявляется около 500 тысяч человек с впервые установленным онкологическим диагнозом, более половины из них получают химиотерапию. Для лечения злокачественных опухолей в большинстве случаев используется полихимиотерапия, включающая 3 и более цитостатиков, каждый из которых обладает своей лимитирующей токсичностью в отношении определенной системы или ткани организма. Для уменьшения повреждающего действия цитостатиков на систему крови, печень и эпителий тонкого кишечника необходимо включить в схему лечения онкологических больных несколько препаратов-корректоров. Разработка новых отечественных лекарственных средств на основе природных соединений, способных не только снижать токсичность цитостатиков на здоровые органы и ткани, но и повышать противоопухолевое и антиметастатическое действие химиотерапии, позволит обеспечить население новыми высокоэффективными средствами для лечения злокачественных новообразований и будет способствовать развитию Российской фармацевтической промышленности.
Рынок лекарственных препаратов с доказанной противоязвенной активностью на сегодняшний день превышает 500 наименований, при этом проблема эффективной терапии далека от своего разрешения. Создание новых противоязвенных препаратов природного происхождения, сочетающих антиульцерогенную активность с успокаивающими, противовоспалительными, бактерицидными, обволакивающими и другими свойствами, позволит индивидуализировать подходы к лечению больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом особенностей протекания основного заболевания и наличия сопутствующих патологий, более успешно решать эту социально-значимую проблему практического здравоохранения. Преимуществом создаваемых лекарственных средств перед существующими явится воздействие на многие звенья патогенеза язвенной болезни, возможность их применения с профилактической, терапевтической и противорецидивной целью.
Создание новых лекарственных средств с противовоспалительной, анальгетической, ранозаживляющей активностью на основе биологически активных веществ природного происхождения позволит повысить эффективность лечения и профилактики широкого круга заболеваний (артриты, артрозы, воспалительно-пролиферативные дерматозы, раны, ожоги), а также терапии неврозов, неврастений, депрессии и деменции различного генеза.
4) «Экспериментальное изучение роли стволовых и прогениторных клеток в развитии патологических процессов, разработка лекарственных препаратов для регенеративной медицины», руководитель акад. РАН А.М. Дыгай.
Фармакологическое действие существующих лекарственных средств заключается преимущественно в защите, либо стимуляции сохранившихся в условиях патологии клеточных элементов. Однако данная концепция фармакологического вмешательства в ряде случаев, в первую очередь, при лечении дегенеративных заболеваний, оказывается несостоятельной. Поиск подходов к решению этой проблемы ведется в рамках регенеративной медицины.
Бурное развитие биомедицинской науки в области клеточных технологий в последние десятилетия позволило осуществить значительный «прорыв» в понимании биологии поли(мульти)потентных клеток-предшественников организма – стволовых клеток (СК). Наиболее изученной популяцией клеточных элементов во взрослом организме, обладающих уникальной способностью к самоподдержанию, а в случае необходимости – к миграции и хомингу в отдаленные органы с дальнейшей дифференцировкой в специализированные клеточные типы, на сегодняшний день является популяция мультипотентных мезенхимальных СК (МСК) костного мозга. В то же время в постнатальном периоде в различных органах также сохраняются элементы, обладающие высоким пролиферативным и дифференцировочным потенциалом – региональные клетки-предшественники. В совокупности, полученные в последние годы сведения о свойствах и закономерностях жизнедеятельности стволовых клеток, привели к возможности развития нового направления в лечении многих заболеваний – клеточной терапии.
При этом трансплантация различных типов мультипотентных клеток-предшественников в качестве метода терапии патологических состояний имеет достаточно отдаленные перспективы, что связано не только с существующими этическими и законодательными преградами, но и нерешенностью ряда сложных научных проблем. В то же время существует альтернативная – фармакологическая стратегия клеточной терапии. При этом наиболее физиологичным и рациональным из неинвазивных подходов к решению задач регенеративной медицины является стимуляция функций эндогенных прогениторных клеток, основанная на принципе подражания деятельности естественных регуляторных систем их функционирования в организме.
Научной основой, обосновывающей целесообразность развития данного направления, явились результаты фундаментальных исследований по изучению роли различных пулов клеток-предшественников в развитии и разрешении патологических процессов, проводимых в НИИ фармакологии. Анализ данных, полученных на моделях патологических состояний (инфаркт миокарда, хронический гепатит, сахарный диабет, энцефалопатии различного генеза, кожная рана), показал во всех случаях развитие практически однотипных реакций со стороны прогениторных клеток, что свидетельствует об их неспецифическом характере. Независимо от характера повреждений имеет место активация мультипотентных СК костного мозга, представляющего собой основное депо данных элементов в организме, которая, однако, не сопровождается их мобилизацией в периферическую кровь. При этом повышения функциональной активности региональных предшественников органов-мишеней оказывается недостаточно для компенсации вызываемых повреждений. Данные результаты позволили сотрудникам Института сформулировать «Концепцию о недостаточности и несостоятельности механизмов регенерации глубокого резерва, связанных с СК тканей-депо».
Подтверждением справедливости данной концепции являются результаты, свидетельствующие об эффективности использования Г-КСФ, вызывающего выход СК из депо в кровь, при экспериментальной терапии различных заболеваний. На моделях распространенных патологических состояний выявлены в разной мере выраженные терапевтические эффекты данного цитокина. При этом механизмом его действия во всех случаях являлась стимуляция мобилизации мультипотентных СК костного мозга и их миграция в органы-мишени с дальнейшей дифференцировкой либо в специализированные паренхиматозные клеточные типы, либо в элементы микроокружения, опосредованно ускоряющие течение репаративных процессов поврежденных тканей.
Вместе с тем, согласно современным представлениям, состояние пула прогениторных элементов in situ во многом определяется функциональной активностью клеточных элементов микроокружения тканей и продуктами их жизнедеятельности. Именно микроокружение определяет пролиферативный статус, миграцию, а также выбор той или иной программы дифференцировки родоначальных клеток. Однако многие закономерности жизнедеятельности и механизмы регуляции функций СК в норме и при патологии остаются до сих пор неизученными. Глубокое же их изучение необходимо для разработки наиболее эффективных и адекватных для каждого конкретного случая (разные нозологические формы) подходов управления регенераторным потенциалом тканей в рамках развития фармакологической стратегии регенеративной медицины.
Цель исследования: Изучить закономерности функционирования эндогенных стволовых клеток и особенности их регуляции на моделях распространенных патологических состояний. Разработать новые патогенетически обоснованные способы терапии различных заболеваний с помощью модификаторов функций СК и средства для регенеративной медицины.
Выполняется развернутое исследование функционирования регуляторных, в частности локальных систем, контролирующих пролиферацию и дифференцировку прогениторных элементов различных органов при репарации их повреждений. Проводится сравнительный анализ регенеративных процессов в ткани печени, в паренхиме поджелудочной железы и легкого, в кроветворной ткани и в ткани сперматогенного эпителия в обычных условиях и с применением препаратов, модулирующих функции стволовых клеток. В ходе работы исследуется собственный регенеративный потенциал тканей за счет тканевых клеток-предшественников, а также изучаются механизмы мобилизации, миграции, пролиферации и направленной дифференцировки стволовых клеток в условиях различных патологических процессов, оценивается роль модифицированного микроокружения различных органов, либо его компонентов, в процессах регенерации.
Внедрение методов фармакологической регуляции стволовых клеток в практическое здравоохранение позволит повысить эффективность лечения целого ряда социально значимых заболеваний (в том числе болезней нервной, мочеполовой, дыхательной систем и желудочно-кишечного тракта). Фармакологические манипуляции эндогенными стволовыми клетками являются менее дорогостоящим методом по сравнению с клеточной терапией, связанной с трансплантацией прогениторных клеток, и отличаются большей безопасностью.
5) «Адапто-фенотипическая детерминанта вариабельности фармакокинетики, фармакодинамики и регенеративного потенциала лекарственных средств базисной терапии дизрегуляторных заболеваний в Сибирском регионе для оптимизации технологий их лечения», руководитель чл.-кор. РАН В.В. Удут.
Индивидуализация фармакотерапии представляет собой ключевую задачу клинической фармакологии. Недостаточная эффективность препаратов, их передозировка, развитие побочных реакций и осложнений терапии, даже при условии рационального выбора лекарств – достаточно частое явление в клинической практике. Причина этому видится в недоучете характеристик состояния пациента, факторов определяющих фармакокинетику препаратов и, как следствие, особенностей персонифицированной фармакодинамики. Многочисленными исследованиями доказано и подтверждено клиническими наблюдениями, что вариабельность фармакокинетики существенно зависит от возраста, пола, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, функционального состояния систем биотрансформации и выведения лекарственных препаратов, суточных ритмов жизнедеятельности организма и ряда других внутренних и внешних факторов различного генеза. Очевидно, что перечисленные выше аспекты вопроса не охватывают всех особенностей персональной восприимчивости больного к действию лекарственных препаратов. Учет всего многообразия возможных причин – задача достаточно сложная и не всегда выполнимая.
Кроме того, следует учитывать, что функциональное состояние организма – это динамическая система, в которой на любое изменение составляющих поддержания гомеостаза реализуется комплекс специфических и неспецифических реакций адаптации к меняющимся условиям жизнедеятельности. По сути, процесс обеспечения адаптации (к факторам любой природы, в том числе, к болезни) включает в себя три основных компонента: морфологический, биохимический и функциональный. При этом объективная количественная прижизненная оценка может быть дана только биохимическому и, в определенной степени, функциональному уровню адаптации. Для характеристики взаимообусловленности этих компонентов и их совокупной оценки Н.Л. Делоне и В.Г. Солониченко в 1991 году был предложен термин «адаптивный фенотип» или «адаптофенотип».
В формировании адаптофенотипа, характеризующего состояние организма в целом, принимают участие практически все функциональные системы и контуры регуляции. Базисный или основной структурный элемент адаптофенотипа – фенотипический полиморфизм человека на разных уровнях его организации (генетический, метаболический, тканевой, органный) тесно связан с гораздо более сложно организованным уровнем – механизмами «общего адаптационного синдрома», имеющего достаточно высокую степень генетической детерминации. Выделение и изучение адаптофенотипов человека создает предпосылки для прогноза развития заболеваний, особенностей их течения, и, что не менее важно, эффективности терапии.
Разрабатываемая проблема особо актуальна применительно к дизрегуляторным заболеваниям, возникающим вследствие дисбаланса обеспечения функции на уровне клеток, органов, систем, представляющих собой базис формирования нозологии. Анализируя эпидемиологическую ситуацию, следует отметить, что на сегодняшний день именно эти нозологии преобладают в структуре общей заболеваемости. А вероятностный прогноз на ближайшее десятилетие не дает оптимистических надежд на снижение их числа не только в абсолютных, но и в относительных величинах. Особенно подвержены развитию подобных патологических состояний лица, проживающие в сложных климатических условиях, в частности, в Сибирском регионе.
Когорта этих заболеваний достаточно широка, поскольку в генезе их формирования, наряду с генетической детерминантой, лежат различного рода дисметаболические и, как следствие, дисрегенеративные изменения. К ним без сомнения могут быть отнесены любые эндотелий-зависимые заболевания, причем не только сердечно-сосудистой системы, но и дегенеративно-дистрофические поражения опорно-двигательного аппарата, патологические процессы центральной и периферической нервной системы, секреторные и моторно-эвакуаторные нарушения желудочно-кишечного тракта, заболевания связанные с обструктивно-рестриктивными нарушениями дыхательной системы, эндокринопатии. Обозначенный спектр дизрегуляторных патологий далеко не полон.
Существующие протоколы (порядки) ведения больных с обозначенными нозологическими формами не подразумевают индивидуализированного подхода к курации пациентов, что, несомненно, сказывается на качестве лечения. Выделение определенных адаптофенотипов позволит стандартизировать варианты специфических и неспецифических воздействий, с целью повышения эффективности терапии и, в том числе, через модификацию фармакокинетики лекарственных средств. Перспективными представляются различные варианты подобного рода вмешательств: от генетического тестирования в отношении активности ферментов метаболизма, использования модификаторов биологических реакций, в частности энерготропных препаратов, а так же принципов гомео- и бипатии, применения гепатопротекторов, в том числе природного происхождения, до оптимизации «доставки» действующего начала ксенобиотиков к органным и тканевым «мишеням». Эти подходы могут реализовываться, в том числе, за счет изменения реологических свойств крови, усовершенствования лекарственных форм, в частности, посредством создания полимер-белковых конъюгатов для парентерального и энтерального введения, микрокапсулирования, включения активного фармацевтического ингредиента в липосомы или в состав биомолекул гиалуроновой кислоты для увеличения способности проникать через клеточные мембраны, и множество других.
Таким образом, формирование унифицированного подхода к выделению адаптофенотипа пациентов с дизрегуляторными заболеваниями, с одной стороны, способствует получению новой информации об общих механизмах реализации эффектов неспецифических воздействий модификаторов фармакокинетики лекарственных средств, а с другой – выступает в качестве критерия ранжирования субъектов и оценки эффективности подобного рода вмешательств в плане оптимизации фармакодинамики базисных лекарственных средств и повышении их регенеративного потенциала.
Цель исследования: На основании данных взаимосвязи адаптофенотипа с нюансами фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств при дизрегуляторных заболеваниях сформировать научно-обоснованные подходы к оптимизации эффективности и повышению регенеративного потенциала средств базисной терапии.
Выполняемые исследования направлены на определение роли изменений структурно-функциональной интеграции регуляторных систем организменного уровня при дизрегуляторных состояниях и патологиях в инициации, становлении и развитии заболеваний различного этиопатогенеза. В ходе работы вскрываются механизмы, контролирующие в указанных условиях процессы обеспечения состоятельности адаптивных реакций организма. На основе изучения молекулярных механизмов адаптации разрабатываются инновационные подходы к повышению неспецифической резистентности организма путем использования нового класса препаратов – средств, влияющих на состояние энергетического обмена. Впервые разработана технология оценки фармакодинамики лекарственных средств, влияющих на систему регуляции агрегантного состояния крови.
Проводимые исследования в области метаболомики позволили получить новые данные о возможности управления фармакокинетикой лекарственных средств посредством медикаментозного влияния на митохондриальные процессы. Внедрение нового класса лекарственных препаратов в клиническую практику, за счет обеспечения неспецифической полиорганной энергопротекции, позволит, наряду с оптимизацией фармакотерапии и повышением ее эффективности, модифицировать экономическую составляющую лечения, за счет снижения коэффициента «затраты-эффективность».
На основании полученных данных будут разработаны максимально безопасные методы неспецифической фармакологическоой и немедикаментозной модуляции структурно-функциональной интеграции организменного уровня для профилактики и лечения дизрегуляционных патологий. Указанный подход позволит создать ряд новых способов и методов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипертонической болезни, метаболических нарушений, гормональной дисфункции.
|
